三百年来，人类一直以为自己孤独地存在于科普卢星区，直到人类发生了与外星文明种族的“第一次接触”：异虫出现了，吞噬着每一颗星球上的一切生命形式；而星灵紧随其后，用烈焰和轨道打击净化每一颗有异虫感染存在的星球。

　　人类与外星文明的第一次公开接触发生在2499年：异虫神秘地出现在人类殖民星球查·萨拉上，而星灵舰队紧随其后。一些泰伦联邦舰船起初被派去调查查·萨拉的异动，后来撤退到玛·萨拉，并在异虫随后摧毁玛·萨拉与星灵进行净化之前撤离了该殖民地。

　　萨拉星系是第一个被外星种族征服的人类世界。

　　“克哈之子”叛军武装的领袖阿克图尔斯·蒙斯克借此发难，通过阴谋、诡计和政治手段摧毁了泰伦联邦政权，成立了泰伦帝国，并自立皇帝，是为阿克图尔斯一世。

　　在阿克图尔斯举办登基大典并试图整合前泰伦联邦领域内诸星球期间，边缘殖民地，不满于他出尔反尔的行为和利用异虫灭绝塔桑尼斯的举措，再次发起反对帝国的起义。起义军领袖吉姆·雷诺随后在指引下前往异虫主巢星球查尔，在那里和星灵执行官塔萨达尔与黑暗教长泽拉图结成同盟，并肩作战，展开了联军-帝国-异虫的三方大战，是为母巢之战的第一阶段。

　　在此期间，异虫根据从泽拉图脑中探知的情报，发起了入侵星灵家园艾尔的战役。执行官塔萨达尔，通过自己难以想象的牺牲，用自杀式攻击摧毁了名为“主宰”的异虫主巢思维超智慧体，阻止了异虫入侵进一步恶化；然而，星灵战况不佳，大部分残存人口不得不疏散至黑暗圣堂武士世界萨古拉斯。通过与刀锋女王凯瑞甘的合作，还有与其他联军部队的共同努力，黑暗圣堂武士成功保卫了萨古拉斯。

　　UED部队的抵达为母巢之战的第三阶段增添了更多的不确定性。随着克哈的沦陷，帝国、人类叛军-星灵联军和异虫不得不结成绝望的同盟，以共同对抗UED的威胁。而当UED的威胁逐渐被削弱之后，凯瑞甘同时背叛了帝国和联军，导致了执行官菲尼克斯与女族长拉沙加尔战陨；在随后的查尔轨道平台之战（亦称第三次查尔战役）当中，她击溃了UED-帝国-联军部队的三方同盟，迫使后两者撤退，而前者溃逃。

　　战争的最后一阶段，是反帝国叛军和UED残余部队组成的出人意料的联军部队，在布莱克西斯系统对抗试图亡羊补牢、重新占领布莱克西斯的帝国军队的反击作战。第三次布莱克西斯战役以联军部队的惨烈胜利而告终，帝国军队被击溃、彻底赶出该恒星系统，并且在接下来的几周内丢失了周边多个星系的控制权，还被迫撤出数个正进行平叛（COIN）作战的殖民地系统。

　　第一次母巢之战以联合国太空组织（UNSA）和星系联盟（Systems Alliance）的成立告终。